カレントテラピー　29-11サンプル page 12/32

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概要：
AATP結合阻害薬結合C1156Y L1196MON OFF ON ONB図3二次変異によるALK阻害薬耐性メカニズムA：ALK酵素活性領域の三次構造を模式的に示す．ATP結合ポケットにATP（緑色図形）が挿入されると酵素活性はオンになるが，阻....

AATP結合阻害薬結合C1156Y L1196MON OFF ON ONB図3二次変異によるALK阻害薬耐性メカニズムA：ALK酵素活性領域の三次構造を模式的に示す．ATP結合ポケットにATP（緑色図形）が挿入されると酵素活性はオンになるが，阻害薬（青色図形）が挿入されると酵素活性はキャンセルされる．B：C1156YあるいはL1196M変異が生じるとATP結合ポケットの変形が生じ，阻害薬が結合できず耐性が生じると予想される．癌内でcrizotinibに耐性となる2種類の細胞クローンが独立に進化を遂げたことになる．さらに本症例の治療には用いられなかった別のALK阻害薬にも両変異は耐性であることも確認され，今回発見された変異はALK阻害薬に対するユニバーサルな耐性獲得機構であると考えられた．ALKの酵素活性領域の三次構造は，アデノシン三リン酸（ATP）結合ポケットを挟む2種類の球形の領域からなる（図3A）．ATPが結合すると酵素活性はオンになり細胞の無限増殖が誘導される．しかしそのATP結合ポケットに競合阻害する形でcrizotinibが結合すると酵素活性がキャンセルされて，癌の細胞死が誘導される．C1156はATP結合ポケットの上端に位置しており，そこにアミノ酸置換が生じると結合ポケットの形が変化してcrizotinibが結合できなくなるのではないかと思われる（図3B）．一方L1196はATP結合ポケットの最も奥に位置しており，この部位に大きな側鎖をもつアミノ酸が挿入されるとやはりcrizotinibが結合できず阻害薬耐性になると予想される（図3B）．興味深いことに，このL1196部位は，BCR -ABLがイマチニブに耐性になる原因変異部位T790やEGFRがゲフィチニブに耐性になる原因変異部位T315と全く同じ位置であった10）．したがってこのgatekeeper部位は，キナーゼの共通の耐性獲得部位であると考えられる．Ⅵおわりに2007年の論文報告からわずか数年でALK阻害薬による第Ⅲ相試験が行われる状況になり，日本ではすでに三社のALK阻害薬試験が並行して走っている．われわれがALK肺がん研究会（ALCAS）を独自に立ち上げ，わが国のEML4-ALK陽性患者を救うべくボランティア活動を開始したのはわずか1年半前であるが，すでに隔世の感がある．今後さらにほかの製薬会社からもALK阻害薬の臨床試験が開始されると予想されており，やがては次々と薬剤として認可・販売されるものが出てくると期待している．参考文献1）Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al：Activating mutationsin the epidermal growth factor receptor underlying responsivenessof non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl JMed 350：2129-2139, 20042）Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al：Clinical and biologicalfeatures associated with epidermal growth factor receptorgene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 97：339 -346, 20053）Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al：Identification of thetransforming EML4-ALK fusion gene in non -small-cell lungcancer. Nature 448：561 -566, 20074）Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al：Efficacy and safety ofa specific inhibitor of the BCR -ABL tyrosine kinase in chronicmyeloid leukemia. N Engl J Med 344：1031-1037, 20015）Soda M, Takada S, Takeuchi K, et al：A mouse model forEML4-ALK -positive lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A105：19893 -19897, 20086）Bang Y, Kwak EL, Shaw AT, et al：Clinical activity of theoral ALK inhibitor PF -02341066 in ALK -positive patientswith non -small cell lung cancer（NSCLC）. J Clin Oncol 28：18s（suppl；abstr 13）, 20107）Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al：Anaplastic lymphomakinase inhibition in non -small-cell lung cancer. N Engl JMed 363：1693 -1703, 20108）Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al：EGFR mutationand resistance of non -small-cell lung cancer to gefitinib. NEngl J Med 352：786-792, 2005601032